在諾貝爾獎一百多年歷史中，第位得主近千人次的醫學(xué)獲獎?wù)邅?lái)自歐美發(fā)達國家，而在亞洲范圍內，諾獎日本獲獎?wù)邤盗扛呔邮孜?。從?/strong>
至今，無(wú)薪日本已有超30位諾獎得主，科研其中有6位獲諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。日本
撰文 | 燕小六、第位得主凌駿、醫學(xué)汪航
北京時(shí)間10月6日下午5時(shí)30分許，諾獎2025年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎揭曉。從退
美國科學(xué)家Mary E. Brunkow、無(wú)薪Fred Ramsdell和日本科學(xué)家Shimon Sakaguchi因在外周免疫耐受領(lǐng)域的科研發(fā)現而獲獎。今年，日本諾貝爾獎單項獎金為1100萬(wàn)瑞典克朗，合人民幣834.526萬(wàn)元。
評選委員會(huì )認為，他們的研究發(fā)現了免疫系統的“衛士”——調節性T細胞，促進(jìn)了潛在療法的開(kāi)發(fā)。目前，這些療法正在進(jìn)行臨床試驗，有望治療或治愈自身免疫性疾病，提供更有效的癌癥療法，并預防干細胞移植后的嚴重并發(fā)癥。
“醫學(xué)界”注意到，曾從知名大學(xué)退學(xué)的坂口志文（Shimon Sakaguchi），成為第6位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的日本籍科學(xué)家。
據不完全統計，在諾貝爾獎一百多年歷史中，近千人次的獲獎?wù)邅?lái)自于歐美發(fā)達國家，而在亞洲范圍內，日本獲獎?wù)邤盗扛呔邮孜弧刂两袢?，日本共誕生了包括文學(xué)獎在內的超30位諾貝爾獎得主，其中生理學(xué)或醫學(xué)6位。
退學(xué)后，他成為一名“無(wú)薪”研究生
1951年，坂口志文出生于日本滋賀縣。
他家附近有山有水，可謂是看著(zhù)壯麗的大自然長(cháng)大。上初中時(shí)，坂口志文想過(guò)當畫(huà)家、雕塑家，還曾在美術(shù)社做塑料雕塑，家里有不少他的參賽獎狀。
但受到父母影響，坂口志文沒(méi)有走上藝術(shù)道路。
他的父親是一名高中老師，藏書(shū)無(wú)數。從小，坂口志文就愛(ài)待在家里看書(shū)，小學(xué)時(shí)就戴上眼鏡。他的母親出身醫學(xué)世家，家里有多名親戚是醫生，坂口志文因而對醫學(xué)產(chǎn)生興趣，立志要成為像卡爾·雅斯貝爾斯這樣的哲學(xué)家、精神病學(xué)家。
高中畢業(yè)后，坂口志文復讀一年，考入京都大學(xué)醫學(xué)部，和父親成為“校友”。后者畢業(yè)于該校哲學(xué)系。
坂口志文第一次接觸免疫學(xué)，是在大學(xué)期間的一次講座上。那次講座聚焦免疫學(xué)“識別自己，排除非己”，讓他感受到哲學(xué)的深度，點(diǎn)燃了他對免疫學(xué)的研究熱情。
1976年從京都大學(xué)醫學(xué)部畢業(yè)后，獲得醫師資格的坂口志文選擇讀研。在做病理實(shí)驗期間，他一度覺(jué)得無(wú)趣，不太相信自己能堅持。
坂口志文
正當其徘徊不定時(shí)，1976年，愛(ài)知縣癌癥中心西冢泰章（Yasuaki Nishizuka）教授團隊的一篇論文引起坂口志文的注意，為其指明了今后的研究之路。
該文顯示，西冢團隊從3日齡的小鼠身上切除胸腺，隨后實(shí)驗鼠出現多組織炎癥。胸腺是產(chǎn)生免疫細胞的地方，那里產(chǎn)生的細胞叫“T細胞”，是“Thymus”的縮寫(xiě)。
理論上，實(shí)驗鼠會(huì )因胸腺切除、T細胞減少而出現免疫力下降。結果恰恰相反：根據西冢團隊文章，小鼠的免疫系統異?？簥^乃至失控，最終引發(fā)多種自身免疫性問(wèn)題。
為什么小鼠胸腺被切除，免疫細胞會(huì )開(kāi)始“自我攻擊”？難道這些具備“自毀程序”的免疫細胞就存在于小鼠體內？胸腺中是否存在一些特殊細胞能抑制它們？坂口志文浮想聯(lián)翩。
他從基因相同的小鼠體內提取成熟T細胞，將其注入無(wú)胸腺小鼠體內，也有類(lèi)似發(fā)現：某些T細胞似乎能保護無(wú)胸腺小鼠，免受自身免疫疾病侵襲?！懊庖呦到y中必然存在某種起著(zhù)‘安?！饔玫募毎?，它們能抑制其他T細胞的活性，維持免疫平衡?！?/p>
為了更好地深入探究，1977年，坂口志文從京都大學(xué)研究生院退學(xué)，加入愛(ài)知縣癌癥中心，成為一名“無(wú)薪”研究生，師從西冢泰章教授。此后，他又為了博士學(xué)位回到京都大學(xué)，于1983年獲得該校醫學(xué)博士學(xué)位。
突破性發(fā)現：新型T細胞亞群誕生
值得注意的是，直到這時(shí)，學(xué)術(shù)界并不廣泛認可“抑制免疫反應的免疫細胞”等概念，并對相關(guān)研究退避三舍。
坂口志文毅然踏上赴美求學(xué)之路，獲得露西爾·馬基慈善信托（Lucille P. Markey Charitable Trust）提供8年的薪水和研究經(jīng)費支持。這是由一位大牧場(chǎng)主遺孀設立的慈善基金，是當時(shí)豐厚的獎學(xué)金之一。
在進(jìn)一步的研究中，坂口志文用到表面攜帶CD4蛋白的輔助性T細胞。這類(lèi)細胞通常負責激活免疫系統，但在他的實(shí)驗中卻表現出抑制效應。他由此提出假說(shuō)：攜帶CD4的T細胞中，必然存在著(zhù)功能迥異的亞型。
1995年，坂口志文在《免疫學(xué)雜志》發(fā)文，宣布一個(gè)顛覆傳統免疫調控認知的新發(fā)現：一個(gè)全新的T細胞亞群。
研究證實(shí)，這類(lèi)具有免疫抑制功能的T細胞不僅攜帶CD4蛋白，其表面還特異性地表達著(zhù)關(guān)鍵分子“CD25蛋白”。這一新發(fā)現的T細胞類(lèi)別被命名為“調節性T細胞”。
2003年，隨著(zhù)調節性T細胞日益受到關(guān)注，學(xué)術(shù)界出現另一個(gè)決定性發(fā)現：Foxp3分子。
這是控制調節性T細胞功能的關(guān)鍵轉錄因子，當其在未成熟的T細胞中被激活，會(huì )變成與調節性T細胞具有相同功能的細胞。
坂口志文對這一發(fā)現亦有杰出貢獻，這也補上了調節性T細胞證據鏈中最后一塊關(guān)鍵的拼圖。此時(shí)距離坂口志文首次提出相關(guān)假說(shuō)已經(jīng)過(guò)去將近20年。
因在調節性T細胞領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng )性貢獻，坂口志文獲得多項國際重磅獎項，包括素有“準諾貝爾獎”之稱(chēng)的克拉福德獎（2017年）、日本科學(xué)院獎（2012年）、加拿大蓋爾德納獎（2015年），以及被稱(chēng)為“德國醫學(xué)獎”的保羅·埃爾利希和路德維希·達姆施泰特獎（2020年）等。
2020年，坂口志文獲得保羅·埃爾利希和路德維希·達姆施泰特獎
回顧研究之路，坂口志文曾說(shuō)自己是一個(gè)幸運的人。
他非常感謝那些欣賞其研究、并在重要時(shí)刻伸出援手的人。坂口志文認為，培養科研人員的必要條件有兩點(diǎn)：一是發(fā)現和把握住有趣的研究種子；二是對有潛力的研究項目給予更慷慨的支持。
“科研人員必須把自己的工作放在大局中。在這個(gè)過(guò)程中，要把自己的想法和別人的進(jìn)行比較，不斷思考自己解釋了什么，解釋到什么程度，哪里有不足。因為要想真正了解某件事情，并不是光看書(shū)就能了解的，需要時(shí)間讓知識沉淀在正確的地方，才能夠更好地運用?！?/p>
這段自白如同他的人生經(jīng)歷：剛開(kāi)始研究時(shí)，坂口志文曾希望在40歲前證明自己的假設，為此，他花了更長(cháng)時(shí)間才得以實(shí)現。
日本屢獲諾獎的經(jīng)驗
包括坂口志文在內，截至目前，已有6位日本科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
1987年，日本生物學(xué)家利根川進(jìn)(Susumu Tonegawa）因在發(fā)現抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳學(xué)原理方面的杰出成就，成為該國第一位獲此殊榮的科學(xué)家。值得一提的是，利根川進(jìn)也是在免疫學(xué)領(lǐng)域，“獨得諾貝爾獎”的唯一一人。
進(jìn)入21世紀后，在干細胞再生醫學(xué)領(lǐng)域，日本京都大學(xué)干細胞科學(xué)家山中伸彌(Shinya Yamanaka)開(kāi)創(chuàng )了新的里程碑。
多能干細胞，具有在成人體內形成任何細胞類(lèi)型的潛力。2006年，山中伸彌成功發(fā)現了讓成體細胞“返老還童”的辦法，誘導其回到類(lèi)似胚胎發(fā)育早期的狀態(tài)，創(chuàng )造了誘導性多能干細胞（iPSC），并因此榮獲了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
iPS細胞技術(shù)的出現，極大地推動(dòng)了再生醫學(xué)的發(fā)展。目前，基于iPS細胞的療法已在多種疾病的治療研究中展現出巨大潛力。
除了山中伸彌，2010年到2020年的十年間，還有3位日本科學(xué)家獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
2015年，日本有機化學(xué)家、北里大學(xué)榮譽(yù)教授大村智(Satoshi ōmura)，因發(fā)現并開(kāi)發(fā)出伊維菌素，與中國科學(xué)家屠呦呦等人共同獲得了諾貝爾獎。
伊維菌素的發(fā)現，挽救了上億人的生命，極大降低了影響全球最貧困人口、令人聞風(fēng)喪膽的熱帶寄生蟲(chóng)病負擔，被譽(yù)為是20世紀自青霉素發(fā)現以來(lái)，對人類(lèi)貢獻最重大的發(fā)明之一。2005年，大村智當選中國工程院外籍院士。
2016年和2018年，日本生物學(xué)家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)、免疫學(xué)家本庶佑(Tasuku Honjo)分別又榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
其中，大隅良典因“對細胞自噬機制的發(fā)現”，成為21世紀第2位諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的單人得主。他在諾貝爾獎頒獎典禮上還提到，“在年輕世代中，極短期間就要交出研究成果的情況，越來(lái)越嚴重。我希望打造出一方個(gè)人能盡情探究其志趣的科學(xué)凈土?！?/p>
京都大學(xué)教授本庶佑則共同發(fā)現了免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-1，推動(dòng)癌癥免疫療法發(fā)展。近年來(lái)，以PD-1抑制劑為代表的免疫療法，已成為人類(lèi)對抗癌癥最有利的武器，挽救了不計其數的癌癥患者和他們的家庭。
日本科學(xué)家在諾貝爾獎領(lǐng)域的表現居亞洲領(lǐng)先地位。迄今為止，日本共誕生了超30名諾獎得主，其中包括物理學(xué)12位、化學(xué)8位、生理學(xué)或醫學(xué)6位、文學(xué)3位。
曾有機構專(zhuān)門(mén)對日本諾獎進(jìn)行過(guò)系統梳理，結果發(fā)現，“拿諾獎”絕非規劃出來(lái)的，而是水到渠成。其成果是自發(fā)研究，亦是在高度活躍的基礎研究積累中所誕生。
以基礎研究為例，早在1960年，日本政府便制定了力爭將國民收入的2%用于科研這一目標，到20世紀70年代，這一目標達成。在1970年，日本對基礎研究的經(jīng)費占總科研經(jīng)費高達23.3%，之后的20年里一直保持10%以上的水平。
與此同時(shí)，教育經(jīng)費也在這一時(shí)期處于大幅增長(cháng)趨勢。日本當年這些“投資未來(lái)”的規劃，終在幾十年后得到了回報，尤其是在21世紀初，日本曾連續獲得19次諾獎，被外界看成是日本基礎科學(xué)整體崛起的強烈信號。
因此，業(yè)內普遍認為，對基礎研究的持續投入、對高等教育的大力發(fā)展、對科研氛圍的積極營(yíng)造等因素，為日本的科學(xué)家們創(chuàng )造了一個(gè)得天獨厚的教育環(huán)境和科研氛圍。
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