來(lái)源：中國新聞周刊
“在抗腫瘤、這里抗病毒、絕癥抗炎等領(lǐng)域，這里
海洋生物的絕癥活性物質(zhì)展現出陸地生物
難以比擬的潛力?！?/p>
7月中旬，這里山東青島東海岸的絕癥海水浴場(chǎng)遭遇滸苔侵襲，大片綠苔漂浮于海面，這里散發(fā)異味，絕癥不少外地游客只能遠遠看海，這里不愿靠近。絕癥
南極褐藻是這里滸苔的“遠房親戚”。海水浴場(chǎng)數十公里外的絕癥青島西海岸，青島國信制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“國信制藥”）正開(kāi)展候選藥物BG136臨床試驗，這里這款候選藥物就是絕癥由南極褐藻的活性成分研發(fā)而來(lái)。國信制藥副總裁陳陽(yáng)生告訴《中國新聞周刊》，這里若該候選藥物順利通過(guò)臨床試驗并上市，或為癌癥治療帶來(lái)轉機。
海洋，可能蘊藏著(zhù)更多絕癥的解藥。目前，大多數藥物的來(lái)源可追溯至陸地生物。海洋覆蓋地球71%的表面積，擁有更龐大的基因庫，與陸地相比，海洋環(huán)境更為極端，生物演化出更多樣的活性化合物，是創(chuàng )新藥的重要來(lái)源。
圖/視覺(jué)中國
大約60年前，科學(xué)家開(kāi)始將藥物研發(fā)的目光投向海洋。目前，全球已有40多種海洋藥物及衍生產(chǎn)品獲得監管部門(mén)批準，150多種化合物正處于臨床試驗或臨床前階段。據估計，至少90%的海洋微生物尚未被發(fā)現，這些生物蘊含著(zhù)巨大的藥物開(kāi)發(fā)潛力。
日前召開(kāi)的中央財經(jīng)委員會(huì )會(huì )議提出，要做強做優(yōu)做大海洋產(chǎn)業(yè)，發(fā)展海洋生物醫藥。中國海岸線(xiàn)長(cháng)達18000公里，全國沿海多地正加快相關(guān)產(chǎn)業(yè)布局，然而，和其他藥物相比，海洋藥物由于起步較晚、研發(fā)經(jīng)驗不足，在資源獲取與成果轉化等環(huán)節面臨更多挑戰。
“突破重大疾病治療的瓶頸”
深海是地球上最嚴酷的環(huán)境之一，這里壓力高達110兆帕，溫度只有2℃—4℃，常年黑暗，還伴隨高鹽、缺氧等極端條件。為了在這種環(huán)境中生存，深海微生物演化出獨特的機制，比如嗜壓菌會(huì )調整細胞膜的分子結構，分泌的酶在高壓下仍具備高效的活性，這在藥物合成中具有不可替代的價(jià)值。
海洋生物體內的生物活性物質(zhì)往往結構獨特、功能多樣。上海交通大學(xué)醫學(xué)院臨床藥學(xué)院院長(cháng)、海洋藥物融創(chuàng )中心主任林厚文對《中國新聞周刊》介紹，深海環(huán)境中生存競爭異常激烈，微生物為爭奪有限資源，會(huì )產(chǎn)生強效的抗菌、抗病毒甚至對細胞造成損傷的代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物為新藥研發(fā)提供了大量候選分子。
中國海洋大學(xué)醫藥學(xué)院黨委副書(shū)記、青島海洋生物醫藥研究院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“海藥院”）執行院長(cháng)張棟華向《中國新聞周刊》介紹，目前，全球已在海洋生物中發(fā)現4萬(wàn)多個(gè)化合物，其中大約60%滿(mǎn)足“類(lèi)藥五原則”，即具備成為藥物的可能性。海洋生物資源占地球生物總量的近九成，而且，重要海洋天然產(chǎn)物的成藥潛力是陸生生物的5倍，具備巨大的醫藥開(kāi)發(fā)空間。
“海洋藥物的核心價(jià)值在于突破重大疾病治療的瓶頸?！绷趾裎慕榻B，過(guò)去五年，全球進(jìn)入臨床階段的海洋藥物中，超過(guò)一半用于腫瘤治療，并且在治療神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病方面也展現出巨大潛力。
據美國國立癌癥研究所統計，具有抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物約占全部海洋天然產(chǎn)物的1%，在陸地天然產(chǎn)物中，這一比例僅為0.01%。據智研產(chǎn)業(yè)研究院統計，2023年中國海洋藥物和生物制品業(yè)產(chǎn)業(yè)規模已增至739億元。張棟華介紹，海洋產(chǎn)業(yè)的15個(gè)主要門(mén)類(lèi)中，海洋生物醫藥是最具潛力的海洋戰略性新興產(chǎn)業(yè)之一，產(chǎn)業(yè)增加值增長(cháng)迅猛，成為一個(gè)少有的“國家有需求、地方有動(dòng)力、科研機構高度關(guān)注”的領(lǐng)域。
早在20世紀80年代，海洋藥物研究就被正式納入國家科技發(fā)展規劃。中國第一款現代海洋藥物也誕生于這一時(shí)期。當時(shí)，在煙臺水產(chǎn)學(xué)校工作的管華詩(shī)發(fā)現，海帶提碘后的副產(chǎn)物海藻酸鈉，經(jīng)過(guò)改性后表現出良好的溶解性。于是，他想到，能否用它來(lái)溶解血栓。這一簡(jiǎn)單的想法，加上一些偶然與運氣，便催生出了藻酸雙酯鈉（PSS）。在藥品相對緊缺的年代，這一藥物迅速成為治療心腦血管疾病的常用藥。
管華詩(shī)之后歷任中國海洋大學(xué)教授、校長(cháng)，1995年當選中國工程院院士。在中國海洋大學(xué)醫藥學(xué)院的基礎上，他先后成立了國家海洋藥物工程技術(shù)研究中心和海藥院，并在2016年發(fā)起“藍色藥庫”計劃，聚焦海洋創(chuàng )新藥物研發(fā)和海洋生物資源利用。
“十二五”和“十三五”期間，多份文件提出加快推進(jìn)海洋醫藥與生物制品的產(chǎn)業(yè)化應用?！八{色藥庫”入選2024年全國十大海洋科技研究前沿熱點(diǎn)。
目前，全球已上市的近20種海洋創(chuàng )新藥物中，有兩種由中國自主研發(fā)，而僅“藍色藥庫”計劃就正推進(jìn)40余個(gè)海洋藥物項目。在不少業(yè)內人士看來(lái)，中國在海洋藥物領(lǐng)域的起步時(shí)間與國際相差不大，有望像新能源汽車(chē)產(chǎn)業(yè)一樣，在關(guān)鍵技術(shù)上“彎道超車(chē)”。
資源之困
鱟（hòu）是一種海洋生物，有特殊的藍色血液，其中的阿米巴樣細胞遇到細菌會(huì )迅速凝固。由鱟血提取的試劑被廣泛用于毒素檢測和藥物研發(fā)。隨著(zhù)數量銳減，鱟已被列為國家二級保護野生動(dòng)物，鱟試劑供應也日趨緊張，影響多款藥物的臨床試驗進(jìn)程。
鱟 圖/視覺(jué)中國
這是制約海洋藥物發(fā)展的一個(gè)縮影。林厚文介紹，海洋藥物研發(fā)風(fēng)險高、投入大、周期長(cháng)，其中資源獲取是首要難點(diǎn)，也是海洋生物醫藥的特殊卡點(diǎn)。
全球范圍內，已上市的海洋藥物主要來(lái)源于海洋動(dòng)植物。廈門(mén)醫學(xué)院教授、廈門(mén)市海洋藥用天然產(chǎn)物重點(diǎn)實(shí)驗室主任羅聯(lián)忠向《中國新聞周刊》介紹，相較于動(dòng)物，海洋植物的獲取和培養更為便利，生物量充足。但藻類(lèi)的活性化合物種類(lèi)有限，多用于生物制品領(lǐng)域。
羅聯(lián)忠介紹，20世紀的海洋藥物研發(fā)主要集中于海綿、珊瑚和海鞘等海洋動(dòng)物，它們含有大量結構新穎、多樣的化合物，活性突出，成藥潛力高，但是存在“三難”問(wèn)題，即資源捕獲難、結構解析難、化合物合成難。為此，科研人員嘗試人工養殖和化合物提取，但目前尚無(wú)法全面解決藥源保障問(wèn)題?！昂Ｑ髣?dòng)物中的許多活性物質(zhì)，其實(shí)是由宿主和其共生微生物協(xié)同產(chǎn)生?！绷_聯(lián)忠介紹，海洋微生物的基因資源和化合物種類(lèi)更加豐富，2000年開(kāi)始，逐漸成為全球海洋藥物資源發(fā)現的主力方向。
不過(guò)，培養海洋微生物的技術(shù)要求更高，即便培養成功，目標化合物也可能處于沉默狀態(tài)，也就是說(shuō)，無(wú)法獲得具有藥用價(jià)值的成分。林厚文介紹，由于深海到陸地的壓力驟變，超過(guò)一半的深海微生物會(huì )在采樣途中死亡，而且，絕大多數的深海微生物無(wú)法在傳統培養基上生長(cháng)。例如，深海熱液口的微生物，可以在高溫、高硫等極端環(huán)境中產(chǎn)生、存活，只有模擬其自然生境，才能成功培養并提取其特殊化合物。
2004年，自然資源部第三海洋研究所研究員、中國大洋深海生物資源調查首席科學(xué)家邵宗澤創(chuàng )建了中國海洋微生物資源保藏管理中心。他告訴《中國新聞周刊》，和海洋動(dòng)植物相比，海洋微生物可以通過(guò)發(fā)酵、合成等路徑進(jìn)行工業(yè)開(kāi)發(fā)，突破生產(chǎn)規模的限制，實(shí)現海洋資源到海洋產(chǎn)品的跨越。
邵宗澤介紹，在人工智能、大數據等技術(shù)的幫助下，海洋藥物的篩選效率大大提高。海藥院海洋醫藥健康信息中心副主任徐錫明對《中國新聞周刊》介紹，過(guò)去在藥物篩選中，通常對海洋天然產(chǎn)物進(jìn)行疾病盲試，現在借助大數據分析和高通量篩選技術(shù)，可以將海洋天然產(chǎn)物的三維結構與疾病靶點(diǎn)數據庫進(jìn)行分子對接，“就像拿著(zhù)鑰匙去開(kāi)鎖，我們正在研發(fā)的一款小分子抗病毒藥物就是通過(guò)這種手段發(fā)現的”。
林厚文認為，要突破海洋藥物研發(fā)的資源難題，一方面，要依托人工智能與自動(dòng)化技術(shù)加速藥物研發(fā)，以青島華大基因為例，其建成的全球首個(gè)海洋藥物智能創(chuàng )制平臺，已實(shí)現“采樣—篩選—合成”的全流程自動(dòng)化；另一方面，也需要加強國產(chǎn)深海采樣裝備的技術(shù)攻關(guān)，打破采樣技術(shù)的瓶頸。
“地球上90%以上的生物宜居空間在深海中，目前國內多家科研機構正在建設海洋微生物庫、動(dòng)植物庫和基因庫，正是為未來(lái)的藥物開(kāi)發(fā)打下基礎?！睆垪澣A表示。
轉化難關(guān)
目前，中國已上市的兩款海洋創(chuàng )新藥，均來(lái)源于海洋天然活性物質(zhì)，屬于多糖類(lèi)化合物。而國際上其他上市海洋藥物在化合物類(lèi)型上更加多樣。廈門(mén)大學(xué)藥學(xué)院創(chuàng )始院長(cháng)張曉坤對《中國新聞周刊》表示，圍繞天然活性物質(zhì)展開(kāi)應用研究，是一種較為傳統的研發(fā)路徑。天然來(lái)源藥物通常成藥性較差、作用機制不清、知識產(chǎn)權難保護，還需面臨更為嚴格的審評標準。
現代海洋新藥研發(fā)更常見(jiàn)的路徑是，以活性分子為“鑰匙”，尋找對應的作用靶點(diǎn)，再?lài)@靶點(diǎn)設計新藥。張曉坤介紹，“在海洋生物資源開(kāi)發(fā)、海洋化合物發(fā)現方面，中國處于世界領(lǐng)先”，從化合物類(lèi)型與靶點(diǎn)分布看，中國進(jìn)入臨床階段的海洋藥物已基本接近國際同期水平，但從數量上看，與國際先進(jìn)水平仍有差距，“能真正轉化為新藥的仍然很少”。
2024年6月7日，青島海洋生物醫藥研究院研究人員在實(shí)驗室進(jìn)行研發(fā)測試。圖/新華
林厚文介紹，和其他藥物相比，目前中國海洋藥物的研發(fā)成功率更低。其背后，是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化能力的不足。
“藥物研發(fā)歷來(lái)是萬(wàn)里挑一、九死一生，海洋藥物既有新藥研發(fā)的共性特點(diǎn)，更有其研發(fā)獨有的困境?！睆垪澣A分析，“國內海洋生物醫藥的產(chǎn)業(yè)化率僅有5%，遠低于國外平均30%的水平?！彼J為，與其他藥物相比，國內海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的特殊難點(diǎn)，在于積累少，還處于一個(gè)被觀(guān)望甚至被忽視的階段。絕大多數藥企更關(guān)注藥物的適應證和產(chǎn)品布局，很少單獨投身早期的海洋藥物開(kāi)發(fā)中。例如，某藥企以海兔毒素為核心成分研發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）上市后，主要圍繞“ADC 藥物” 技術(shù)品類(lèi)宣傳，并不會(huì )特意強調其海洋藥物屬性。
在“紡錘形”的創(chuàng )新藥投資結構中，有限的資金主要投向從0到1的早期研發(fā)項目，以及已較為成熟的候選藥物。羅聯(lián)忠坦言，也就是說(shuō)，一款海洋藥物從先導化合物到臨床前的藥學(xué)研究，即從1到10的階段，各級科研項目的經(jīng)費遠不足以支撐，而相較于化合物修飾改性這樣的工作，科研人員更傾向于聚焦前期的創(chuàng )新發(fā)現研究，“因為更具學(xué)術(shù)創(chuàng )新價(jià)值，也更容易發(fā)表成果”。
在國際歐亞科學(xué)院院士、國家藥物篩選中心主任杜冠華看來(lái)，當前海洋藥物的前期探索主要由科研機構承擔，非沿海地區的藥企遠離海洋資源，對海洋藥物關(guān)注度不高；沿海企業(yè)也多聚焦中后期開(kāi)發(fā)?！斑@種分工并無(wú)問(wèn)題?！彼麑Α吨袊侣勚芸方榻B，突破海洋藥物產(chǎn)業(yè)化瓶頸的關(guān)鍵，在于科研團隊要有明確方向和穩定投入，讓藥企關(guān)注到有潛力的候選藥物。
多位受訪(fǎng)者表示，目前已上市的海洋藥物更多依賴(lài)于院士團隊和既有研發(fā)經(jīng)驗，要推動(dòng)更多海洋藥物上市，還需撬動(dòng)更多資源。2013年7月，中國海洋大學(xué)等單位聯(lián)合創(chuàng )辦了海藥院。這一機構類(lèi)似于“轉化器”，一端連接海洋資源，另一端對接海洋藥物的產(chǎn)出，但能推動(dòng)多少新藥上市，取決于“轉化器”的機制和效率。
為疏通科技成果轉化的“最后一公里”，海藥院聚焦“半成熟成果”的熟化和產(chǎn)業(yè)化，將學(xué)?？蒲腥藛T篩選獲得的具有成藥潛力的先導化合物推進(jìn)至工程化階段，并通過(guò)設立子公司、發(fā)起聯(lián)合創(chuàng )新中心、共建產(chǎn)業(yè)轉化基地等方式，推動(dòng)與青島本地產(chǎn)業(yè)資本的對接與落地。
如何激勵科研人員參與藥物轉化？海藥院院長(cháng)助理李全才負責研究院的產(chǎn)業(yè)化工作，他對《中國新聞周刊》介紹，海藥院設有多種激勵政策，在研發(fā)過(guò)程中每完成一個(gè)里程碑節點(diǎn)，科研團隊都會(huì )獲得階段性激勵?！凹钪皇且粋€(gè)方面，更重要的是科研人員收獲了專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域中的個(gè)人成長(cháng)?！彼€表示，一位高校教師如果能主導一項新藥研發(fā)并獲得臨床批件，意味著(zhù)他獲得了一項突出的綜合性成果。
企業(yè)也是海洋藥物研發(fā)的重要力量。張曉坤團隊目前有兩款來(lái)源于海洋的化合物進(jìn)入臨床Ⅰ期試驗，都是全程由藥企主導研發(fā)?？鼓[瘤海洋藥物BG136是“藍色藥庫”的重點(diǎn)項目之一。
“需更高層級的機構統籌協(xié)調”
目前，青島、寧波、上海、廈門(mén)、珠海和三亞等多地都建立了海洋藥物的研究機構和產(chǎn)業(yè)園，多位受訪(fǎng)專(zhuān)家指出，這些沿海地區的自發(fā)行為，存在著(zhù)資源配置重復的問(wèn)題。
青島國信制藥有限公司的海洋藥物中試基地 圖/受訪(fǎng)者提供
多位受訪(fǎng)者提到，海洋藥物很難迅速產(chǎn)出可見(jiàn)的轉化成果，或導致地方缺乏持續支持的動(dòng)力。面對研發(fā)經(jīng)費的緊張，海藥院同時(shí)布局了海洋醫療器械、保健品和食品的資源開(kāi)發(fā)，從服務(wù)企業(yè)委托的項目開(kāi)始，依靠新藥轉化帶來(lái)的收益，才能持續研發(fā)。
區域之間資源流通不暢，也是海洋藥物研發(fā)的一大障礙?？蒲袡C構之間的資源共享仍然有限，這背后關(guān)鍵在于利益分配機制尚未理順，缺乏完全公益性的數據和資源平臺?！叭绻芙㈩?lèi)似美國國家生物技術(shù)信息中心、美國典型培養物保藏中心那樣的國家級基因數據中心和微生物菌株資源中心，推動(dòng)資源標準化管理與開(kāi)放共享，將大大提升海洋藥物研發(fā)效率?！标愱?yáng)生也提到，由于前期科研經(jīng)費多來(lái)自地方，當國信制藥推動(dòng)山東省外的候選藥物轉化時(shí)，常常面臨更大的行政和政策壁壘。
“不同機構間交流受限在科學(xué)界并不罕見(jiàn)，但在海洋藥物這一仍處于‘跑馬圈地’階段的新興領(lǐng)域，這種情況尤為突出?！倍殴谌A認為，海洋藥物研發(fā)的早期階段，各地自發(fā)交流可以在一定程度上避免重復投入，形成各自特色與協(xié)同優(yōu)勢，但要真正推動(dòng)一批海洋新藥落地，仍需國家層面的統籌規劃與協(xié)調機制。
杜冠華曾參與“863計劃”和“重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項，他介紹，過(guò)去數百億元的專(zhuān)項資金推動(dòng)了中國創(chuàng )新藥研發(fā)體系的建立，但海洋藥物始終未被單獨列為重點(diǎn)方向。他建議，未來(lái)應設立國家級海洋藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展創(chuàng )新中心，在政策和資金上給予支持?！叭绻邫C制完善，就能吸引更多內陸企業(yè)和科研機構下海，參與海洋藥物開(kāi)發(fā)?！?/p>
但關(guān)鍵在于：如何實(shí)現國家層面的統一規劃？張棟華認為，海洋藥物的研發(fā)與上市涉及科技、海洋、衛健、藥監、醫保等多個(gè)部門(mén)，“九龍治水往往治不好水，單靠某一部門(mén)又難以推動(dòng)系統性突破，這需要一個(gè)更高層級的機構統籌協(xié)調”。林厚文也認為，海洋藥物從實(shí)驗室走向市場(chǎng)，不僅要跨越技術(shù)和產(chǎn)業(yè)門(mén)檻，還需邁過(guò)醫保支付等關(guān)口，與其他藥物同臺競爭。
羅聯(lián)忠認為，全球生物醫藥近年來(lái)的快速發(fā)展，很大程度上得益于人類(lèi)基因組計劃等源頭性大科學(xué)計劃的持續推動(dòng)，“海洋藥物要實(shí)現突破，同樣需要持續性的國家級大科學(xué)計劃的穩定支持”。
發(fā)于2025.9.1總第1202期《中國新聞周刊》雜志
雜志標題：深?；?，激活“藍色藥庫”
記者：孫厚銘（[email protected]）
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