導 讀

剛剛，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎公布，生理Mary E. Brunkow、學(xué)或曉們Fred Ramsdell和 Shimon Sakaguchi因其在外周免疫耐受方面的醫學(xué)開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現，榮獲 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。獎揭揭開(kāi)這是人體日本第26個(gè)自然科學(xué)獎得主（含三位美籍）。

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2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎的授獎，是年諾對人體免疫系統“自我保護邊界”機制的一次重磅肯定。

他們的生理研究揭示了：在免疫系統內部，有一類(lèi)“安全衛士”般的學(xué)或曉們細胞——調節性 T 細胞（regulatory T cells, Tregs），它們監控并抑制免疫系統對自身組織的醫學(xué)無(wú)差別攻擊，從而構建起身體免疫自我耐受的獎揭揭開(kāi)機制。

每天，人體我們的免疫密免疫系統都在保護我們免受數千種不同微生物試圖入侵我們身體的侵害。它們都有不同的年諾外觀(guān)，并且許多與人類(lèi)細胞形成相似之處，作為一種偽裝形式。那么免疫系統是如何決定它應該攻擊什么和它應該防御什么呢？

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其在外周免疫耐受方面的基礎發(fā)現而獲得2025年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。獲獎?wù)叽_定了免疫系統的保安，即調節性T細胞 ，它可以防止免疫細胞攻擊我們自己的身體。

“他們的發(fā)現對于我們理解免疫系統如何運作以及為什么我們并不都會(huì )患上嚴重的自身免疫性疾病具有決定性意義，”諾貝爾委員會(huì )主席Olle Kämpe說(shuō)。

1995年，坂口志文（Shimon Sakaguchi）逆流而上，做出了第一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現。當時(shí)，許多研究人員相信，免疫耐受只是由于胸腺中潛在有害的免疫細胞通過(guò)稱(chēng)為中樞耐受的過(guò)程被消除而產(chǎn)生的。坂口表明免疫系統更加復雜，并發(fā)現了一類(lèi)以前未知的免疫細胞，可以保護身體免受自身免疫性疾病的侵害。

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）在2001 年做出了另一項重要發(fā)現，當時(shí)他們解釋了為什么特定小鼠品系特別容易受到自身免疫性疾病的侵害。他們發(fā)現這些小鼠的基因發(fā)生了突變，他們將其命名為Foxp3。他們還表明，該基因的人類(lèi)等效物的突變會(huì )導致嚴重的自身免疫性疾病IPEX。

兩年后，坂口志文能夠將這些發(fā)現聯(lián)系起來(lái)。他證明Foxp3基因正是調控其1995年發(fā)現的那類(lèi)細胞發(fā)育的關(guān)鍵。這些細胞現在被稱(chēng)為調節性T細胞，監測其他免疫細胞并確保我們的免疫系統耐受我們自己的組織。

獲獎?wù)叩陌l(fā)現開(kāi)創(chuàng )了外周耐受領(lǐng)域，刺激了癌癥和自身免疫性疾病醫學(xué)治療的發(fā)展。這也可能帶來(lái)更成功的移植。其中一些治療方法目前正在進(jìn)行臨床試驗。

下面，讓我們走進(jìn)這三位科學(xué)家，梳理他們的學(xué)術(shù)路徑與科學(xué)貢獻。

坂口志文：從試驗室到“容忍”假說(shuō)的開(kāi)端

早在1990年代中期，免疫學(xué)界主流觀(guān)念普遍認為，免疫耐受主要發(fā)生在胸腺，通過(guò)“刪除”對自身有強烈反應的T細胞（即中樞耐受）。而“外周還需要額外調控”的設想尚未被廣泛接受。

1995年，坂口志文在一系列實(shí)驗中首次提出并部分驗證了一種新的思路：在外周（即胸腺之外的環(huán)境）存在一類(lèi)特殊T細胞，能夠制約免疫反應，防止自身免疫病的發(fā)生。也就是說(shuō)，他率先將“抑制性T細胞”的概念推向前臺。

此后，坂口團隊不斷在動(dòng)物模型、分子特征、功能檢驗等方面推進(jìn)。2003 年起，他與合作者進(jìn)一步驗證，Foxp3 基因是這些調節性 T 細胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。

在他的推動(dòng)下，調節性T細胞成為現代免疫學(xué)的核心概念之一，也極大拓展了我們對自身免疫病、器官移植、癌癥免疫治療的理解。

布倫科與拉姆斯德?tīng)枺篎oxp3之謎的解鎖者

若說(shuō)坂口奠定了“外周耐受”這一概念的基礎，那么瑪麗·布倫科與弗雷德·拉姆斯德?tīng)柋闶菍⑦@一理論通向遺傳與疾病實(shí)證的關(guān)鍵推手。

2001年，他們在經(jīng)典的“scurfy小鼠”（一種有嚴重自身免疫表型的突變鼠）研究中，率先指出這些小鼠體內存在 Foxp3 基因突變。更重要的是，他們將這一發(fā)現延展到人類(lèi)：人類(lèi)FOXP3基因的突變可導致IPEX綜合征——一種致命的自身免疫性疾病。由此，Foxp3從候選基因一躍成為調節性T細胞命運與功能的“主開(kāi)關(guān)基因”。

在后續的研究中，布倫科與拉姆斯德?tīng)栠M(jìn)一步揭示，Foxp3不只是一個(gè)標記性基因，還通過(guò)調節基因表達網(wǎng)絡(luò )、抑制炎性通路、影響細胞分化狀態(tài)等路徑，支撐Tregs的穩定性與抑制能力。

弗雷德·拉姆斯德?tīng)柋救松?960年12月4日，1983年于加州大學(xué)圣地亞哥分校獲生物學(xué)學(xué)士，1987 年在加州大學(xué)洛杉磯分校獲得免疫學(xué)博士。博士后在美國國立衛生研究院（NIH）從事研究，之后進(jìn)入生物技術(shù)公司與醫研機構。曾在Darwin Molecular、 Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk等生技公司擔任研發(fā)與高級職務(wù)，后于2016年起擔任帕克癌癥免疫研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的研究負責人。

布倫科則長(cháng)期活躍在免疫與系統生物學(xué)交叉領(lǐng)域（例如在西雅圖的系統生物學(xué)研究所擔任管理與研究職務(wù)），致力于將分子機理與系統免疫網(wǎng)絡(luò )聯(lián)系起來(lái)。

值得一提的是，拉姆斯德?tīng)栐?017年曾與坂口志文及Alexander Rudensky共享克拉福德獎（Crafoord Prize），以表彰他們在調節性T細胞研究中的突破性貢獻。

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