近日，納保第一財經(jīng)獨家了解到，孩救后一款治療“超罕”疾病——酪氨酸血癥Ⅰ型的命藥特效藥尼替西農在納入醫保兩年后遭遇中國市場(chǎng)“缺貨”，國內至少有8名患兒（最小僅6個(gè)月）面臨斷藥困境。遇斷用藥

此次斷藥，供罕是見(jiàn)病境外生產(chǎn)該藥的仿制藥企停產(chǎn)所致。

尼替西農早在2019年就被國家衛健委列為《第一批鼓勵仿制藥品目錄》中的難解第一位，但迄今尚無(wú)本土藥企的納保仿制藥上市。

在多名接受第一財經(jīng)采訪(fǎng)的孩救后罕見(jiàn)病業(yè)界人士看來(lái)，該起案例雖涉及患兒數量可能僅個(gè)位數，命藥卻直觀(guān)呈現了罕見(jiàn)病藥品供應的遇斷用藥典型困境——因為患者群體相對較小，藥品的供罕銷(xiāo)售收入難以覆蓋生產(chǎn)成本，一些罕見(jiàn)病用藥在專(zhuān)利到期數年之后，見(jiàn)病仿制藥企主動(dòng)生產(chǎn)這些藥品的難解動(dòng)力依然不強。罕見(jiàn)病藥品短缺背后，納保不僅與原研創(chuàng )新難有關(guān)，也與企業(yè)、市場(chǎng)機制與公共政策難以平衡相關(guān)。

“政策有了，藥卻沒(méi)了”

“大概是10月份左右，我們家長(cháng)陸續從這款藥的代理企業(yè)廣州漢光藥業(yè)處了解到，國內現有庫存僅能向每位患者提供2瓶，后續無(wú)新增供應計劃。”來(lái)自上海的酪氨酸血癥Ⅰ型患兒父親李先生告訴第一財經(jīng)記者。

在李先生向記者展示的患者信息統計中，國內有用藥需求的酪氨酸血癥Ⅰ型僅不到十位，且分散在山東、上海、甘肅、新疆、貴州、湖北和廣東各地，最小的患兒僅3-4個(gè)月，稍大一些的也不過(guò)2歲零7個(gè)月。

“酪氨酸血癥Ⅰ型是一種遺傳代謝病，需終身服用尼替西農，以抑制毒素積累，否則易引發(fā)肝硬化/肝癌?！崩钕壬f(shuō)。

肝移植是一種治療方案，但在臨床上，目前肝移植在酪氨酸血癥I型治療中的應用指征主要為對尼替西農治療無(wú)效的急性肝衰竭患者及疑有肝細胞癌患者。據李先生及相關(guān)患者組織收集到的患者信息，除了這不到十名孩子外，其他患兒大都進(jìn)行了肝移植。近日，李先生了解到，也有一直藥物控制不錯的患兒，因為藥物短缺問(wèn)題，無(wú)奈選擇了肝移植。

上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬新華醫院兒內分泌遺傳科主任醫師韓連書(shū)在從業(yè)二十余年里，共接觸過(guò)十幾位酪氨酸血癥患兒。他在接受第一財經(jīng)采訪(fǎng)時(shí)表示，酪氨酸血癥在中國發(fā)病率約為1/60000～1/50000，即便在罕見(jiàn)疾病中也屬于發(fā)病率極小的存在。其中，酪氨酸血癥I型為酪氨酸血癥中最常見(jiàn)的類(lèi)型，會(huì )導致琥珀酰丙酮（SA）堆積，累及肝臟和腎臟，患者多有黃疸、腹水、生長(cháng)發(fā)育遲滯以及佝僂病等癥狀和體征，嚴重者可危及生命，患者并發(fā)肝細胞癌風(fēng)險大。

酪氨酸血癥I型的治療目的是降低血酪氨酸及其代謝產(chǎn)物水平，減輕酪氨酸及其旁路代謝產(chǎn)物對機體的損傷?！澳崽嫖鬓r屬于4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶抑制，是治療酪氨酸血癥I型的主要藥物，同時(shí)需要配合食用不含酪氨酸和苯丙氨酸的特醫食品。對于選擇藥物治療的患兒家庭來(lái)說(shuō)，尚未出現可替代尼替西農的藥物方案?！表n連書(shū)說(shuō)。

根據國家醫保局官網(wǎng)披露的藥企（廣州漢光藥業(yè)）申報材料，尼替西農是“全球唯一有效治療酪氨酸血癥Ⅰ型的藥物”。

李先生表示，在尼替西農“納?！焙?，雙通道藥房成為患者家庭購藥的重要途徑。但卻未曾想到，沒(méi)過(guò)兩年，患者家庭就面臨“政策有了，藥卻沒(méi)了”的困境?！八幤蟊硎緮喙┦且驗榧幽么笊a(chǎn)藥廠(chǎng)的市場(chǎng)銷(xiāo)售額未達預期，加之原材料未通過(guò)FDA認證，所以決定停止生產(chǎn)?！?/p>

對于李先生的說(shuō)法，第一財經(jīng)從藥企處得到證實(shí)?！澳壳按_實(shí)因為加拿大生產(chǎn)廠(chǎng)商決定不再生產(chǎn)該藥，導致國內市場(chǎng)處于缺貨狀態(tài)?！睆V州漢光藥業(yè)負責患者服務(wù)的陳女士告訴第一財經(jīng)。

在國內市場(chǎng)上，并非只有漢光藥業(yè)一家代理尼替西尼農。第一財經(jīng)記者檢索國家藥監局官網(wǎng)數據庫發(fā)現，截至11月13日，國內同通用名藥品上市的尼替西農共有8款，均為境外生產(chǎn)藥物，分別由兩家境外藥企生產(chǎn)。

一家為加拿大藥企MENDELIKABS INC生產(chǎn)，于2021年首次在中國大陸注冊上市，有2mg、5mg和10mg三種規格，由廣州漢光藥業(yè)股份有限公司代理銷(xiāo)售，5mg劑型售價(jià)4488元，已被納入2023年版國家醫保目錄（乙類(lèi)）。

2023年，原研藥企瑞典Swedish Orphan Biovitrum International AB（簡(jiǎn)稱(chēng)Sobi）生產(chǎn)的尼替西農膠囊和口服混懸液，在中國獲批上市，境內負責人為蘇庇醫藥（上海）有限公司。不過(guò)，蘇庇醫藥（上海）方面11月10日回復第一財經(jīng)稱(chēng)，“（瑞典原研的尼替西尼膠囊）暫時(shí)沒(méi)有進(jìn)入中國市場(chǎng)的計劃?！?/p>

記者注意到，2019年，國家衛健委聯(lián)合科技部、工信部、國家藥監局、國家知識產(chǎn)權局發(fā)布《第一批鼓勵仿制藥品目錄》，尼替西農膠囊位列第一位。但記者檢索國家藥監局“境內生產(chǎn)藥品”發(fā)現，迄今尚無(wú)本土藥企仿制該藥上市。

“臨床急需產(chǎn)品進(jìn)口”可以短期紓困嗎？

由于尼替西農已經(jīng)度過(guò)專(zhuān)利保護期，國外仍有其他藥廠(chǎng)生產(chǎn)該藥。對于患兒家庭而言，尋找到其他供應穩定且藥品療效與安全性有保障的替代供應渠道，是實(shí)現患兒“不斷藥”的第一步。但讓家長(cháng)們憂(yōu)慮的是，無(wú)論是海淘還是臨床亟需藥品進(jìn)口，藥品單價(jià)均可能為原先的數倍，且無(wú)法享有現有醫保報銷(xiāo)政策。

韓連書(shū)對第一財經(jīng)回憶說(shuō)，在尼替西農進(jìn)入中國市場(chǎng)之前，患兒家庭主要通過(guò)海淘等方式購藥，隨著(zhù)該藥進(jìn)入中國市場(chǎng)，互聯(lián)網(wǎng)醫院和海淘仍是患兒家庭獲取該藥的主要途徑之一。

李先生也表示，通過(guò)海淘途徑，確實(shí)可以從瑞典、土耳其等國家獲得該藥的原研藥或者仿制藥，但一方面海淘藥品有數量限制、質(zhì)量無(wú)法保障，另一方面價(jià)格昂貴，普通患者家庭難以負擔。

“酪氨酸血癥Ⅰ型患兒需要長(cháng)期用藥，且用藥劑量根據患兒體重增加而加量。如果通過(guò)醫保渠道購藥，那么原價(jià)4488元/瓶的藥物，報銷(xiāo)后每瓶自費30%-50%，尚可負擔。但土耳其海淘的仿制藥大概在7000-8000元/瓶，瑞典原研藥在3.3萬(wàn)-3.5萬(wàn)元/瓶。我的孩子今年2歲7個(gè)月，15公斤，按照正常推薦用量，孩子一天用藥劑量就達到15毫克?！崩钕壬f(shuō)。

以李先生孩子的用藥量測算，使用廣州漢光藥業(yè)的尼替西農5mg劑型，納入醫保報銷(xiāo)后自費比例約30％，一年藥費約2萬(wàn)元。如果使用土耳其海淘的仿制藥，一年自費約需9.6萬(wàn)元。如果使用瑞典原研藥，一年自費約需48萬(wàn)元。

從現有可操作路徑來(lái)看，患者自發(fā)海淘購藥之外，“臨床急需產(chǎn)品進(jìn)口”是另一種解決“罕見(jiàn)病境內無(wú)藥”難題的可能途徑。

根據2022年6月23日國家藥監局和國家衛健委聯(lián)合發(fā)布的《臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口工作方案》，對于國內無(wú)注冊上市、無(wú)企業(yè)生產(chǎn)或短時(shí)期內無(wú)法恢復生產(chǎn)的境外已上市臨床急需少量罕見(jiàn)病藥品，原則上可由全國罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)的1家醫療機構作為牽頭進(jìn)口機構，匯總全國范圍內用藥需求、使用該藥的醫療機構名單和承諾書(shū)，提出臨時(shí)進(jìn)口申請。

一名長(cháng)期負責罕見(jiàn)病用藥進(jìn)口工作的受訪(fǎng)人士表示，如果由國內代理藥企重新找尋境外生產(chǎn)廠(chǎng)商，再進(jìn)行藥品注冊上市，即便是臨床亟需的罕見(jiàn)病藥物可能也需要2年以?xún)鹊臅r(shí)間，難以解決患者的燃眉之急，而且企業(yè)也會(huì )審慎評估小規模市場(chǎng)的注冊成本與收益之間能否平衡。因此，“臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口”是一種更為可行的短期應對方案，一般需要由具備罕見(jiàn)病診療能力的大三甲醫院發(fā)起，但全國罕見(jiàn)病用藥需求分布零星或給這項工作造成挑戰。

此外，該受訪(fǎng)人士表示，通過(guò)“臨床急需產(chǎn)品進(jìn)口”引入的藥物，無(wú)法使用醫保支付?！叭绻撍幊晒νㄟ^(guò)‘臨床急需藥品臨時(shí)進(jìn)口’被重新引入，也進(jìn)入了如海南博鰲、北京天竺等地指定醫療機構使用，且商?；虻胤交菝癖Ｔ诤Ｍ馓厮幈Ｕ县熑沃屑{入了該款藥品，或可獲得商保的支付支持?！?/p>

顯然，目前對于李先生等酪氨酸血癥I型患兒家庭而言，短期要想獲得供應穩定且可負擔的尼替西農供貨渠道并非易事。

“因為孩子的備藥已經(jīng)不足，近期，我們開(kāi)始給孩子減量用藥?！崩钕壬f(shuō)。

對于患兒家庭不得已采取的“不足量用藥”的方案，韓連書(shū)表示，如果患兒在減少用藥劑量并配合低酪氨酸和苯丙氨酸飲食后，病情控制穩定，體內琥珀酰丙酮（SA）水平與采取正常劑量用藥時(shí)相比，沒(méi)有出現明顯變化，可以作為一種短期的變通之舉。但當患兒長(cháng)期面臨藥物缺口、藥物控制不佳的情況下，需及時(shí)采取肝移植，避免毒性代謝產(chǎn)物濃度在體內積累，而出現病情惡化。但肝移植后，患者可能需終身進(jìn)行免疫抑制治療。